细菌性脑膜炎是一种危及生命的脑部传染病，使许多幸存者遭受长期的神经损伤。瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员对老鼠进行的一项研究表明，大脑清除废物的工具，淋巴系统，在细菌性脑膜炎期间发生故障，导致有毒垃圾堆积，损害脑细胞。

“我们的研究表明，当大脑发生感染时，类淋巴系统会失去其功能，”卡罗林斯卡医学院神经科学系副教授(讲解员)兼组长FedericoIovino博士说。“尽管到目前为止我们只研究了老鼠，但我们相信相同的机制可能在人类身上发挥作用，并且glymphatic系统可能是探索的新途径，希望找到预防细菌引起的神经残疾的治疗方法脑膜炎。”

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Iovino是该团队在mBio上发表的论文的高级作者，该论文的标题为“星形胶质细胞上水通道蛋白4表达模式紊乱的功能失调的淋巴系统导致肺炎球菌性脑膜炎期间脑脊液中的细菌产物积累。”

淋巴系统于2013年首次被描述为一种洗衣机，可以清除构成中枢神经系统(CNS)的大脑和脊髓中的废物。包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症在内的几种神经系统疾病与淋巴系统功能障碍有关。而且，正如作者所解释的那样，然后淋巴系统的流体动力学被破坏，“有毒废物在大脑中积聚”，这会加剧炎症并干扰疾病恢复。

肺炎链球菌细菌是社区获得性细菌性脑膜炎的主要原因，“……由中枢神经系统的细菌感染引起的大脑和脊髓周围脑膜的危及生命的炎症，”作者解释说。感染会产生严重的长期影响。“在资源匮乏的国家，据估计，在肺炎球菌性脑膜炎发作后幸存的儿童中，有4-41%会出现持续性认知障碍。在资源丰富的国家，在肺炎球菌脑膜炎幸存者中，估计有32%的幸存者出现认知障碍。

“大约一半的肺炎球菌脑膜炎幸存者患有神经系统损伤，例如听力丧失、运动和认知延迟以及精神疾病，因为神经元受到感染的损害，”Iovino评论道。“由于受损的神经元通常无法修复或更换，因此找到防止损伤的方法非常重要，而朝着这个方向迈出的第一步就是了解分子机制。”

该团队指出，宿主对肺炎链球菌感染的免疫反应引发的炎症导致外周免疫细胞募集到大脑和脑脊液(CSF)中以消除侵入性病原体。感染期间大脑中释放的炎症介质包括细胞因子、趋化因子、活性氧和氮物质，以及有助于激活小胶质细胞、引发神经炎症的神经毒性分子。正如他们指出的那样，“所有这些废物，包括宿主来源的碎片、入侵的病原体本身以及任何分泌的毒素，都会在脑脊液和脑实质中释放，必须从大脑中有效清除，以恢复中枢神经系统的稳态。”

在他们报告的研究中，Iovino实验室研究小组以及得克萨斯大学健康科学中心和南圣卡塔琳娜大学的合作者检查了感染肺炎链球菌的大鼠的淋巴系统。他们说，这项研究“……假设肺炎球菌性脑膜炎损害了淋巴系统的功能，减少了大脑中神经毒性废物的清除。”

研究人员的分析表明，脑膜炎大鼠大脑中的细菌废物量高于对照组。浓度在大脑的脑脊液隔室中最高。相比之下，血液测试显示细菌成分含量低，表明淋巴系统未能从大脑中排出细菌和相关的剩余产物。随着时间的推移，观察到神经炎症和神经元损伤的迹象增加，认知能力相应丧失。

总结他们的分析结果，研究人员指出，“这些结果可以用淋巴系统功能丧失来解释，这导致脑脊液中细菌成分的持续积累......综合所有这些发现，由于glymphatic系统故障会导致细菌和细菌产物的积累……”

为了进一步了解，研究人员详细检查了脑组织和细胞。他们将注意力集中在一个关键的液体转运蛋白上，即位于星形胶质细胞串末端的水通道蛋白4(AQP4)水通道，星形胶质细胞串是星形细胞，充当类淋巴系统的管家。“AQP4-水通道是类淋巴系统的基本组成部分，可促进溶质从血管周围蛛网膜下腔和脑实质的运输。”

该水通道通常调节脑脊液室和大脑其他区域之间的液体交换。但研究人员发现，在肺炎球菌性脑膜炎期间，AQP4水通道失去了其天然位置以及与血脑屏障(BBB)血管壁的连接。在星形胶质细胞因细菌感染引起的神经炎症而肿胀后，星形胶质细胞的末端足已从血管壁脱离。

“在这里，我们首次报道了当星形胶质细胞末端足从BBB脱离时，血管周围蛛网膜下腔和脑实质之间的溶质转运受损，随之而来的是AQP4的错位和可能丧失的生理功能-淋巴系统内溶质运输的水通道，”作者说。

“这就像滚雪球效应，”Iovino说。“感染导致有毒细菌产物积聚，从而激活导致神经炎症的免疫反应。炎症触发细胞过程，导致星形胶质细胞末端足从血脑屏障壁脱离，从而导致重要的AQP4水通道错位和功能丧失。这些事件结合在一起会导致淋巴系统功能障碍和随之而来的神经元损伤。”

作者评论说，神经元损伤常见于神经炎症。损伤可能是由于细菌或细菌成分与神经元的直接相互作用，以及神经炎症过程中释放的促炎化合物的破坏作用造成的。“与此相一致，与肺炎球菌脑膜炎发病过程中淋巴系统功能的丧失相关，我们发现神经炎症和神经元损伤在感染过程中随时间增加。因此，我们的数据强烈表明，淋巴系统功能障碍可能是与脑膜炎幸存者长期认知障碍相关的另一个因素，”Iovino团队及其同事表示。

正如他们进一步得出的结论，由于淋巴系统功能失调导致溶质排出不足导致大脑CSF隔室中的神经毒性细菌物质增加，最终导致全脑神经炎症和神经元损伤，从而受损神经功能。“因此，类淋巴系统功能的丧失可能是导致细菌性脑膜炎后遗症的主要原因，”他们写道。“脑膜炎幸存者的BBB破坏、淋巴细胞功能障碍和认知障碍之间的联系可能是研究预防这些事件的机制并为这些患有细菌性脑膜炎的患者重建日常生活的新途径。”

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