“与之前用药物直接杀死肿瘤不同，惠和要做的是把免疫细胞调理好，让免疫细胞来帮我们治疗肿瘤。”惠和生物创始人朱化星博士说。

2015年，当生物医药企业朝着仿制药蜂拥而上时，刚创建的惠和生物却以一种默默无闻的谦虚姿态进行着概念验证工作，试图改变肿瘤治疗的根本逻辑，进行生物学上的创新。

(资料图)

如今7年已过，惠和生物从一个只有4名研发人员的团队成长为初具规模的科技型中小企业。当年“调理细胞”的想法也被更加聚焦的新理念“打造抗体药版本的细胞治疗产品”所替代。

目前，惠和生物研发的第一款针对B细胞相关肿瘤的1类创新药CC312（靶向CD19/CD3/CD28）已获FDA和NMPA批准，正在开展临床I期研究。CC312是全球首个靶向CD19的“双信号激活”T细胞衔接器类三抗药物，同时也是继跨国药企赛诺菲、再生元基于该机制的药物后，全球第三、国内第一进入临床研究的创新药。

在近日完成近亿元A+轮融资后，这家专注于开发新型肿瘤免疫治疗大分子药的企业已经准备就绪，正计划向下一个阶段性目标进发。

图片从左到右：COO 曾立、CTO 陈丽、创始人 朱化星

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另辟蹊径，在生物学层面创新

我国著名创新专家郎加明曾在《创新的奥秘》中指出，对于创新来说，方法就是新的世界，最重要的不是知识，而是思路。

惠和生物的创新正是一种思路上的创新。

“2015年前后，两款药的出现让人们看到了肿瘤治疗的希望，一款是PD-1，另一款是CAR-T。”惠和生物创始人告诉张通社，在这两种免疫疗法被开发出来以前，绝大多数治疗肿瘤的药物只能有限延长患者的生存期。

与此前专注杀伤肿瘤的疗法不同，PD-1、CAR-T本身都不会杀灭癌细胞，而是通过一定的方法激活人体自身的免疫细胞，进而利用免疫细胞消灭癌细胞。

这两种新药的问世给了惠和生物开发有效治疗肿瘤药物的信心，促使研发团队继续沿着“用免疫细胞治疗肿瘤”的思路进行探索。

在那个时间点，惠和生物正式注册成立，引入了“双信号激活免疫细胞”这一理念。公司的英文名为“CytoCares”，含有“调理、照护细胞”之意，“我不需要对肿瘤做什么，只需要把人体内的‘警察’调养好，让它们把肿瘤清除掉。”

从2015年到2019年，惠和生物研发团队验证了自己想法的正确性，并初步搭建起免疫细胞药物开发平台——T细胞TriTETM平台，在此平台上研发出了药物CC312的PCC分子。

“2019年的局面是，你看到的任何一款新药都有几十家公司在fast follow，仿制药赛道基本上已经没有什么机会了，这个时候再不做出一些创新产品就来不及了。”

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不走寻常路，搭建优势互补的管理团队

2019年，在CC312即将进入临床前研究的关键当口，公司创始人朱博士邀请陈丽博士加盟惠和生物，担任CTO一职。

陈丽博士具备20年新药研发经验，曾就职于长江生命科技(HK)、康达医药(HK)、兴盟生物(TW)等多家新药企业。

“朱博士的思维很活跃，而且不爱走寻常路，我很欣赏他做的事情，大家一拍即合。”陈丽博士直言，她此前在多家公司参与过药物研发的各个环节，涉及药物发现、CMC、早期临床研究和临床试验工作。“这种跨领域的经历对研发有非常大的帮助，我不是为了研发而研发，往往会通过用户端考虑在研药物。”

陈丽博士加入之初，惠和生物只有4名研发人员，后来在推进CC312项目的过程中，一些刚刚毕业的学生加入进来，“当时压力很大，因为需要把CC312迅速推到临床阶段。”

当年，生物医药行业的募资环境较好，刚刚起步、融资金额不大的公司一般处于非常不利的竞争地位。再加上惠和生物不像市面上大多数公司一样去追捧热门靶点，而是尝试做生物学层面的革新，研发过程中的很多环节都没有既定套路可以遵循。

不过，陈丽博士依然乐观，“研发团队中的大部分成员虽然经验不足，但很聪明、有激情和冲劲。那个时机抢到人才不容易，现有的成员都是一点点精挑细选招进来的。”

在她的带领下，惠和生物完成了CC312的临床前研究。在各种动物模型测试中，CC312展示出了强大的抑制肿瘤活性的效果；在肿瘤模型测试中，这款药物可以做到完全清除肿瘤。除了继续完善T细胞TriTETM平台，开发针对实体瘤的管线产品外，研发团队还搭建了NK细胞CCNKTM平台和巨噬细胞CCMφTM平台。

由于三种免疫细胞——T细胞、NK细胞和巨噬细胞特点各异，三大平台针对的适应症类型也各不相同。TriTETM平台的首研管线CC312用于治疗B细胞相关肿瘤，后续研发管线侧重于各种实体瘤；CCNKTM平台平台和CCMφTM平台则分别针对血液瘤和实体瘤，两平台的多条管线已锁定PCC分子，并建立了完整的知识产权布局。

2021年，曾立博士加入惠和生物担任COO，这位投资、运营经验丰富的管理团队成员之一曾就职于复星、谱润、吉凯基因等专业投资机构和生物医药企业。现在，他负责公司的品牌、运营体系和团队建设，对外商务合作以及财务和融资管理等工作。

今年，另一位生物医药行业老兵黄应峰先生也加盟惠和生物，接过CEO一职。“公司走到今天，需要一个拥有广阔人脉资源的管理者把它推向资本市场，让惠和再前进一步。”公司董事会表示。

惠和生物CEO 黄应峰

黄应峰加入公司前曾在复旦张江、宝船生物工作多年，如今却从200多人的团队跳到了20多人的团队。他告诉张通社，“我最重要的出发点是成功的机遇。”

对黄应峰而言，其职业生涯的底层逻辑是希望通过个人奋斗与团队协作把一款创新药推上市，最终能把公司推上市。“惠和研发药物的思路新颖，打造的平台技术含量高，这种创新是一种颠覆性创新，有很大成功的可能性。”

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颠覆性创新，打造抗体药版本的细胞治疗产品

近几年，肿瘤免疫治疗持续火热，各类药物层出不穷。在激烈的竞争中，惠和生物如何取得自己的立足之地？

黄应峰称，通过验证，惠和生物的三大技术创新平台以及已有管线证明了其在药效和安全性方面能够类似、甚至优于细胞治疗，药物的副作也可得到有效控制。在此基础上，产品CC312的价格、可及性，以及给药方式也会发生颠覆性的改进。

在作用机制层面，陈丽博士介绍道，CC312属于T细胞衔接器类抗体。与很多药企的药物机制不同，CC312采用双信号激活T细胞。“我们除了通过靶点CD3给免疫细胞一个主要激活信号外，还通过靶点CD28给一个共激活信号，这样CC312激活T细胞的能力更强，诱导它增殖的能力也更强。”

在T细胞被激活后，CC312用“一只手”抓肿瘤细胞，“另一只手”抓T细胞，把两者拉在一定的范围内，从而让T细胞释放穿孔素-颗粒酶及细胞因子对肿瘤细胞进行杀伤。另外，T细胞在经过药物处理后，相当大的比重会分化为记忆型T细胞，在防止肿瘤复发，延长无疾病进展生存期方面具有巨大潜力。

目前，在全球范围内，赛诺菲和再生元也在用相同的理念做多特异性抗体，“但在国内，最早做这块的是我们，这个想法的创新性非常强。”陈丽博士解释道，CD28曾经是一个高危靶点，CD28单抗当初也面临开发失败的惨淡局面。“惠和生物的研发团队在仔细研究其失败原因后，对整合CD28抗体结构域于三抗的设计中进行了各种探索，才开发出一款有技术含量的产品。”

研发过程并非一帆风顺，团队曾在质量研究、生产工艺方面遇到了极大的困难。“CC312的用量非常低，所以制剂产品的浓度也很低，对很多质量分析来讲，它都没有达到检测灵敏度。”为了生产出药品，陈丽博士带队做了大量突破，这些突破现在成为了惠和生物整个技术平台的护城河。

在给药方式上，不同于CAR-T需要从病人体内抽取免疫细胞进行体外培养、CAR转导、细胞扩增等一系列过程才能回输给病人，CC312采用与一般抗体药类似的给药方式，直接以静脉输注把一定剂量的药物打入人体内。

值得关注的是，“抗体药版本的细胞治疗产品”CC312的价格远远低于细胞治疗药物CAR-T的价格。“CAR-T疗法一年花费近百万，而我们产品上市后价格应该在几千元左右，与细胞治疗的高昂成本相比，我们的产品将来在市场的支付端不是问题，”黄应峰指出，CAR-T需要定制化治疗，每个病人都有自己专属的治疗方案；而抗体类药物能够实现批量生产，商业化潜力更大。

按照计划，CC312将用三年时间完成临床试验，进入报批阶段。

关于惠和生物三大技术平台未来的走向，陈丽博士告诉张通社，平台间可以相互配合，利用不同种类免疫细胞的优势打造一些组合产品，“现在大家都有一个共识，肿瘤的治疗绝对不是某个单一药物能够解决的，组合产品将会是今后治疗肿瘤的主要策略”。

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和巨头PK，做轻资产、小而美的企业

作为一个不到30人的创业团队，惠和生物面对的竞争对手是两个药企巨头赛诺菲和再生元。如何跟巨头PK，早日助推产品上市是公司面临的一大难题。

“与巨头相比，惠和一方面起跑比较早，整个管线的推进速度和它们不相上下；另外一方面，平台建设的成熟度较高，IP保护更加完善。”他特别强调道，“为什么说一些突破性技术总在小的biotech公司产生，因为我们只做这个，因为专注，所以专业。”

在公司建设上，黄应峰有自己的设想，“对于biotech公司，拘泥于开发新靶点没有太大意义。我们要把自己的边界搞清楚，公司是做转化的，不是做机制研究的”。

只有搞清楚边界所在，企业的交付性才能得到保障。“一家企业必须有时间概念，所有创新产品的开发既要注重创新和差异化价值，又要注重开发周期和时间进度，否则当项目迟迟没有进展时，内部员工和外部投资人都会对你失去兴趣。”

此外，“有所为，有所不为”也是惠和生物发展秉持的原则之一。“张江生物医药的产业生态非常完善，众多CRO、CDMO企业可以帮公司提供研究、生产服务。惠和只需要把研发创新做到极致。”

在未来三年内，除CC312这款产品完成关键临床外，惠和生物计划T细胞TriTETM平台和NK细胞CCNKTM平台各自实现一个项目进入临床Ⅱ期；在未来五年内，三大平台将都有管线走到临床试验阶段。

在上市节点前，黄应峰希望公司能维持在50—60人的团队规模。“biotech公司要做性价比最高的事情，惠和未来一定要做一家轻资产、小而美的企业。”

纵观整个行业，近两年生物医药相关企业投资遇冷，惠和生物也将面临“如何活下来”的挑战。对此，黄应峰坦言，“‘活下来’只是一个结果，深层次的逻辑是‘你靠什么活下来’”。

凭借在行业中多年的经验，他认为真正有竞争力的biotech公司是不可能被市场抛弃的，“我们无法左右行业政策，无法改变资本环境，惠和能做的是在独立判断的基础上做出一款真正有用的创新药，能够达到这一点，我们就没理由再去悲观。”

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